Karena sifat Dong Zhuo yang tidak sabar dan bertemperamen kasar, Lü Bu akhirnya membunuh Dong Zhuo setelah dihasut oleh salah satu menteri istana Setelah kematian Dong Zhuo, Lü Bu lalu diangkat sebagai panglima besar kekaisaran. Di dalam catatan sejarah, Lü Bu diceritakan menjalin hubungan gelap dengan seorang dayang-dayang Dong Zhuo yang tidak disebutkan namanya. Di dalam Kisah Tiga Negara, karakter ini menjadi Diao Chan, yang juga diangkat sebagai anak oleh Dong Zhuo.
Hanya sebulan setelah kematian Dong Zhuo, bawahannya, Li Jue memimpin pasukan menyerang dan mengusir Lü Bu dari ibukota. Lü Bu kemudian melarikan diri dalam pengasingan, mencari perlindungan kepada Yuan Shu, yang menolak untuk menerimanya, lalu Yuan Shao, Zhang Miao dan Liu Bei.
Ia akhirnya menyusun kekuatan di Xiapi, di mana ia sering terlibat pertempuran dengan Cao Cao. Tahun 198, Cao Cao menyerang Xiapi dan memukul mundur pasukan Lü Bu terus menerus serta akhirnya mengepung pasukan Lü Bu selama 3 bulan. Lü Bu dengan moral pasukan yang rendah diperparah dengan pengkhianatan bawahannya, Hou Cheng, Song Xian dan Wei Xu. Lü Bu tertangkap oleh Cao Cao dan memohon kepadanya agar melepaskannya. Namun Liu Bei mengingatkan Cao Cao bahwa Lü Bu tidak dapat dipercaya dan membiarkannya hidup sangat berbahaya. Lü Bu kemudian dicekik sampai mati oleh Cao Cao.
